С 1323 года по 1468 она находилась в составе Новгородской земли. В XV веке, после подчинения Новгородской республики Московскому княжеству, крепость была полностью перестроена и стала первым многобашенным сооружением на севере Руси. Во время русско-шведских войн неоднократно подвергалась нападениям со стороны Швеции. И в 1612 году, крепость была осаждена шведами, и в итоге этой девятимесячной осады, крепость всё же взяли измором. Из 1300 человек, оборонявших крепость, в живых остались около сотни. Шведы назвали крепость Нотебург. В ходе Северной войны русское войско под командованием Бориса Шереметева 27 сентября (8 октября по Новому стилю) 1702 года осадило крепость. 11 октября (22 октября по Новому стилю) октября 1702 года, после продолжительной бомбардировки, русские войска пошли на штурм, продлившийся 13 часов, и одержали победу. В осаде лично участвовал Пётр I в должности бомбардир-капитана. «Правда, что зело жесток сей орех был, однако же, слава Богу, счастливо разгрызен… Артиллерия наша зело чудесно дело свое исправила», — писал тогда Пётр I думному дьяку Андрею Виниусу. В честь этого события отлили медаль с надписью: «Был у неприятеля 90 лет». Тогда же крепость переименована в Шлиссельбург — «ключ-город».
С начала 18 века крепость стала использоваться как политическая тюрьма. С 1907 года Орешек служил центральной каторжной тюрьмой (каторжным централом). Крепость очень сильно пострадала в ходе Великой Отечественной войны. В 1941—1943 гг. в течение 500 дней небольшой гарнизон из бойцов 1-й дивизии войск НКВД и моряков 409-й морской батареи Балтийского флота оборонял крепость от немецких войск, которым не удалось переправиться на правый берег Невы, замкнуть кольцо блокады Ленинграда и перерезать дорогу жизни. На территории крепости находится братская могила, в которой похоронены 24 советских воина, погибших при обороне. Героическим защитникам крепости посвящён мемориальный комплекс, открытый 9 мая 1985 года.