Построен в XVI веке псковскими зодчими Иваном Ширяем и Постником Яковлевым. Белокаменный крестовокупольный в плане собор первоначально был почти в два раза меньше современного храма, расширившегося в результате нескольких реконструкций. Свод покоится на 6 круглых, как в Успенском соборе Московского кремля столпах. Купола собора в XVI веке имели шлемовидную форму. В конце XVI века к храму были пристроены боковые приделы: северный во имя св. Петра и Февронии муромских и южный во имя св. князей Бориса и Глеба, соединенных папертью, которая огибала центральный кубовидный объём собора. В XVIII и XIX веке ряд переделок радикально изменил облик собора, в особенности вид с западной стороны. В 1736 году шлемовидные купола были заменены на луковичные, а центральный купол получил завершение в виде так называемой «бани» в стиле украинского барокко. Император Николай I, посетивший Казань в 1836 году, предложил на месте Рождественского храма выстроить новую теплую трапезную Благовещенского собора, расширив собор на запад. По проекту казанского губернского архитектора (1834-1844) Фомы Петонди (1794—1874) собор был расширен на запад, север и юг, для чего были снесены одноэтажная трапезная и старое крыльцо XVIII века. Эта реконструкция сделала собор более удобным для молитвы, однако сильно изменила его первоначально гармоничный облик. С тех пор экстерьер собора не изменялся, если не считать разрушения построенного по проекту Петонди крыльца собора, снесенного после революции, и уничтоженной в 1928 году великолепной 5-ярусной колокольни XVII века, хранившей самый большой колокол дореволюционной Казани. Вес его составлял 1 500 пудов (около 24 570 кг).